第二节　衰老机制与延缓衰老

衰老是人体的一种客观规律，人体成年后，器官和功能随着年龄的增长会产生进行性的衰退，直至死亡。

一、衰老的机制

衰老的机制至今尚不明确，现有资料可分为分子水平、细胞水平及整体水平三方面。

（一）分子水平的理论

1.端粒缩短学说

端粒是一类具有封闭染色体臂的末端并维持基因组稳定性功能的DNA-蛋白质复合体结构。人类体细胞端粒最初长度约为17 000bp，细胞每分裂一次，端粒缩短50～200bp，当端粒缩短到2 000～4 000bp时，体细胞失去分裂能力，开始衰老和死亡。

（1）端粒的功能：

①端粒是染色体DNA两臂末端的保护性结构，保护染色体臂的末端免受不适当的DNA修复机制的影响；②端粒是由特定DNA构成的结构，可防止由于DNA复制不完整而导致染色体臂末端附近基因的降解，使正常染色体端部间不发生融合。

（2）端粒缩短的效应：

在人类和其他动物的细胞分裂过程中，随着DNA不断地复制，端粒为保护染色体末端而不断地被消耗，长度逐渐变短，因此每次DNA复制均伴有端粒的缩短；当端粒缩短到一定程度，细胞会停止分裂，最终衰老与死亡；端粒缩短被认为是细胞分裂的生物钟。

2.DNA损伤修复学说

DNA损伤是复制过程中发生的DNA核苷酸序列永久性改变，并导致遗传特征改变的现象。DNA损伤导致细胞停止分裂或诱导细胞凋亡，从而进一步加速细胞衰老。

（1）DNA损伤积累：

研究发现线粒体DNA（mtDNA）损伤可能是细胞衰老与死亡的分子基础。mtDNA的氧化损伤也随年龄增加而增加，氧化损伤使mtDNA发生突变。已有研究发现人心肌、骨骼肌和脑线粒体随年龄增加的DNA片段丢失。

（2）mtDNA突变：

mtDNA有三种突变可引起衰老。①缺失突变：主要发生在D环区，往往造成线粒体功能下降；②点突变：主要发生在编码蛋白质和tRNA区；③串联重复：是指碱基序列的串联重复。其中mtDNA点突变和缺失突变发生频率最高。

（3）DNA损伤应答：

是一种进化上保守的信号级联反应，由DNA损伤激活，指导细胞进行DNA修复、衰老或凋亡。为了减弱DNA损伤的有害影响，细胞已经进化出多种DNA修复机制，其中核苷酸切除修复（NER）是最通用的DNA修复途径之一，同时细胞中多种酶可保持DNA的相对稳定性，因此增强基因修复能力可延缓衰老。

3.遗传程序学说

包括基因控制表达及表观遗传调控。衰老是一个多元化的过程，其特征在于基因组中的遗传和表观遗传变化，而表观遗传机制现已成为衰老的基因组结构和功能改变的关键因素。

（1）基因控制表达：

生物遗传信息表达正确与否，既受控于DNA序列，又受制于表观遗传学信息。人类寿命主要取决于表观遗传调控，而不是基因预测，同时饮食和其他环境影响可以通过改变表观遗传来影响寿命。

（2）表观遗传调控：

表观遗传改变是指在不影响碱基对水平的DNA序列的情况下实现的基因表达调控，包括DNA甲基化、染色质重塑和非编码RNA。表观遗传的改变可影响绝大多数分子进化过程，包括基因转录和沉默、DNA复制和修复、细胞周期进展、端粒和着丝粒结构和功能等。

（二）细胞水平的理论

1.细胞衰老分类

（1）复制性衰老：

指细胞分裂达到一定的代数后出现的衰老现象；其中祖细胞可能是损伤和衰老细胞更替中的最重要的组织单位，参与细胞损伤和修复引起的细胞分裂。在没有外界干扰，理想状态下，人的细胞分裂次数是50次，从细胞学角度上看，细胞分裂次数与寿命成正比。在低温状态下，细胞分裂速度可变慢，新陈代谢将减缓，寿命可延长。

（2）早熟性衰老：

细胞经过诱导处理后在很短的时间内出现衰老，导致细胞在海弗利克（Hayflick）极限之前就发生衰老现象，可能与有害诱导物积累逐渐损伤细胞密切相关，使组织细胞自我更新能力降低。常见诱导物为射线、过氧化氢、毒物、癌基因等。

（3）发育性衰老：

指在胚胎发育过程中，衰老细胞参与器官形成的状况。哺乳动物从受精卵发育成胚胎期间，多处都发生了衰老。因此母体子宫的胚胎时期，就已经能检测到衰老的发生。发育性衰老程序属于生理而非病理过程，该过程被发育信号指挥，发育信号通路致组织发生更新，形成发育编程的衰老。

2.细胞衰老学说

（1）体细胞突变学说：

突变引起的细胞形态变化及功能失调或丧失是人体衰老的重要原因。由于细胞多次受损，细胞产生突变，细胞分裂次数降低，机体累积受损，机体寿命降低，引起衰老。主要机制为某些突变因素击中二倍体细胞中两条染色体上等位基因，子代细胞会很快发生功能的改变，甚至死亡，其中二倍体细胞的衰老性改变与等位基因被击中的概率以及所造成缺陷的水平密切相关。

（2）细胞凋亡学说：

细胞凋亡指机体为更好地适应环境而主动死亡。细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象，在生物体的进化、内环境的稳定以及多个系统的发育中起着重要作用。细胞凋亡的结果使具有重要功能的体细胞数量减少，引起相应的重要器官功能障碍。细胞凋亡的过程大致可分为以下几个阶段：接受凋亡信号→凋亡调控分子间的相互作用→蛋白水解酶的活化→进入连续反应过程。

（3）干细胞与衰老干细胞学说：

干细胞是一种还未完全发育成熟的细胞，自身具有超强的优势和特点，可以进行单独的分化、分裂，可以分化成人体需要的各种功能的细胞，还能分化成人类的各种器官。干细胞可以分为胚胎干细胞、胎体干细胞、围产期干细胞和成体干细胞。干细胞的功能和数量随增龄下降，可能是引起机体衰老的机制之一。干细胞是保持未分化状态、具有自我更新和多向分化潜能的细胞，发挥维护组织器官的重要作用。

（三）整体水平的理论

1.自由基学说

自由基是细胞正常代谢过程中产生的外层轨道中具有奇数电子的原子、原子团。生物体内主要的自由基是氧自由基，占人体内自由基总量的95%以上。自由基不稳定、活性强，主要作用包括：①可使细胞中的多种物质发生氧化；②对组织细胞有很强的攻击性；③与细胞膜上的不饱和脂肪酸形成过氧化物，损害生物膜。因此，过度产生的自由基引起蛋白、核酸和脂类损伤，不断积累的自由基能损伤生物大分子（如质膜蛋白质和DNA），进而引起细胞结构和功能损害，最终导致生物体的衰老。

根据产生来源不同，人体内自由基包括内源性自由基和外源性自由基。内源性自由基主要由体内酶反应和非酶反应产生；体内氧分子与多种不饱和脂类（如膜磷脂中的不饱和脂肪酸）直接作用后也可生成自由基。外源性自由基由体外理化因素影响而产生，如吸烟、电磁波辐射、环境污染以及化学物质损害（药物、食品添加剂、残留农药、酒精等）；外来致病微生物侵入人体时，机体产生炎性反应，在白细胞中出现大量自由基。

在正常情况下，人体中存在两类自由基清除系统：①抗氧化酶（超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶）；②抗氧化剂（如谷胱甘肽和维生素C等）可维持自由基代谢平衡，使人体处于健康状态。但抗氧化系统的功能往往随增龄而下降，从而引起氧化应激水平增加，加速衰老。

在人体衰老过程中，产生不可降解的损伤大分子或细胞结构，如晚期的糖基化产物，导致产生过量的自由基，而清除自由基的物质减少，清除能力减弱，过多的自由基在体内蓄积，当其对机体的损伤程度超过修复代偿能力时，组织器官的功能就会逐步发生紊乱，发生衰老。

2.免疫学说

（1）免疫功能退化学说：

机体免疫功能退化是衰老的重要原因。随着年龄的增长，首先是免疫器官（胸腺）发生明显的退化和萎缩，胸腺依赖性的免疫功能下降，其细胞免疫功能、体液免疫功能逐步下降，特异性免疫功能降低，最终导致免疫衰老。

（2）自身免疫学说：

与自身抗体有关的自身免疫在衰老过程中起着决定性作用。免疫系统随增龄出现自身免疫功能加强；可见于病毒感染、药物、电离辐射等因素作用于机体后，体内发生轻度的组织不相容性反应，即自身免疫系统与自身组织成分发生免疫反应，免疫系统将自身某些组织作为抗原发生自身免疫反应。

（3）神经内分泌学说：

随着年龄的增长，神经系统退化会引起衰老的多种表现，大脑神经细胞数量减少，神经细胞轴突分支减少及萎缩，导致大脑的各种思维能力下降，可出现反应迟钝、听力下降、步态不稳、忧郁孤独和视物障碍等。同时，内分泌系统不仅对生理功能有主导调节作用，还对衰老过程的调节有重要影响。下丘脑是调节衰老的“生物钟”，通过激素调节生长发育与衰老过程；随年龄增长，内分泌系统的下丘脑-垂体-肾上腺轴发生衰老，人体内分泌系统合成、分泌及调节功能逐渐降低，整个内分泌系统功能紊乱，加速机体衰老。

3.炎性衰老学说

炎性衰老是指在自然衰老进程中机体内出现促炎性反应状态升高的现象。炎性衰老被视为机体衰老进程速率和寿命的一个决定因素，与阿尔茨海默病、帕金森病、动脉粥样硬化和心脏病等老年病密切相关。

目前炎性衰老的机制主要有应激论和细胞因子论。应激论认为自然衰老进程中机体长期处在应激原微环境中，应激原是导致和维持慢性促炎性反应状态的原因。过度持续的应激反应引起的高促炎性反应状态能导致炎性衰老。细胞因子论认为促炎细胞因子在炎性衰老发生发展中起着核心作用。老年人血清中CRP、IL-6和TNF-α水平的升高与疾病残疾和死亡率有关。因此，有学者提出血清IL-6水平可作为炎性衰老的预测指标。

二、延缓衰老的机制和策略

延缓衰老是指基于衰老的机制、运用延缓衰老的科学基础研究、采用有效的方法干预衰老进程。

（一）延缓衰老的机制

1.热量限制作用

在延缓生物整体衰老的研究中，热量限制（calorie restriction，CR）是被证明除遗传操作以外最强有力的延缓衰老的方法。热量限制是指限制热量供给，采用低热量、保持足够优质蛋白和微量元素食物，可降低氧化应激，提高对不良应激的适应能力，激活乙酰化酶的信号通路和降低胰岛素受体底物-1的信号通路活性，从而达到延缓衰老、延长寿命的目的。

美国国家衰老研究所（National Institute on Aging，NIA）、威斯康星大学和马里兰大学采用灵长类动物（恒河猴）分别开展了3项长期的热量限制研究。研究结果显示热量限制具有良好的延缓衰老的作用，并发现热量限制能延长灵长类动物的平均寿命，包括改善氧化应激状态、上调糖代谢能力、增加胰岛素敏感性以及延缓老年性疾病（如糖尿病、骨质疏松和心血管疾病等）的发生发展。

2.自噬作用

细胞自噬是依赖溶酶体途径对胞质蛋白和细胞器进行降解的一种过程。自噬参与细胞的多种生理过程，如糖代谢、应激反应、物质运输。

在饥饿状态下，胞质中可溶性蛋白和部分细胞器被降解成氨基酸等用于供能和生物合成，属于长期进化过程中形成的一种自我保护机制。细胞自噬具有清除变性或错误折叠的蛋白质、衰老或损伤的细胞器等功能，有利于细胞内稳态的维持。衰老过程中，自噬功能下降，引起大分子积累，细胞受损，进一步加重衰老过程。因此，加强自噬功能，有助于发挥延缓衰老的效应。

3.线粒体低促效应

线粒体是细胞内的重要细胞器，是与细胞共生的原核物质，主要负责产生腺苷三磷酸（ATP），确保人体生理功能所需要的能量供应。在应激状态中，线粒体通过激活相关的信号通路，改善自身健康状态，减少自由基的产生，发挥延缓衰老的作用。

（二）延缓衰老的策略

1.清除衰老细胞

由于衰老细胞的大量积累，引起组织和器官功能障碍，机体进入各种不健康的状态。清除衰老细胞可能改善健康，延缓衰老。有研究者发现，清除体内的衰老细胞能明显改善老年病的症状；清除衰老细胞可延长小鼠寿命20%～30%；用药物清除小鼠体内的衰老细胞后，能够清除动脉粥样硬化早期病变，缓解晚期粥样硬化斑块；在骨关节病和骨质疏松小鼠模型中，清除衰老细胞可以阻止甚至是逆转骨质疏松，为新的软骨细胞生成提供了条件。

2.限制饮食疗法

限制饮食是目前最为有效的可靠方法，其机制可能为限制饮食可减少线粒体衰老。消化吸收的代谢需要在线粒体内进行氧化磷酸化，以ATP形式来供给机体活动需要的能量，但在产生ATP过程中有内源性自由基生成，在细胞内氧化防御体系不足的情况下对线粒体产生积累性伤害，导致线粒体衰老。针对总能量摄入的限制，常用的实施方法为间断禁食（包括限制高蛋白食物），通常缩减能量的幅度为30%～40%，能起到较好的延缓衰老的作用。

3.改善饮食质量

过多摄取脂肪或增加脂肪的不饱和度，增加内源性自由基产生，不饱和脂肪酸上的双键会增加过氧化的机会，大量摄取不饱和脂肪酸可导致细胞损伤，特别是引起线粒体老化。抗氧化剂（维生素E、胡萝卜素、抗坏血酸）的食物的增加，可能会减少对亚细胞结构、蛋白、DNA、RNA的损伤机会，延缓机体的退行性疾病。

4.药物延缓衰老

许多药物通过作用于衰老相关的信号通路发挥延缓衰老作用，代表性的药物包括西罗莫司、二甲双胍、白藜芦醇等。西罗莫司是一种新型免疫抑制剂，通过作用于mTOR抑制mTOR信号通路，使其下游的mTORC1和S6K生成减少，从而发挥延缓衰老作用。二甲双胍是临床治疗2型糖尿病的常用药，长期服用该药还可降低心血管疾病和癌症的发病率，可能与其可激活AMPK通路有关，有待于进一步临床试验证实。白藜芦醇是一种多酚类化合物，可提高沉默信息调节因子（SIRT1）的活性，维护线粒体呼吸链的正常功能。

5.补充干细胞和活性因子

干细胞决定着细胞的衰老和更新，人体早期的干细胞增殖分化能力强，新生的细胞数量大于死亡的细胞数量，使人体处于生长发育的最佳状态。美国干细胞科学家发现生长分化因子11能有效改善老年小鼠的心肌功能，恢复肌肉干细胞的基因稳定性，改善功能，提高运动能力；改善大脑皮质血管，促进神经再生；改善认知功能，增加神经突触的可塑性。因此，干细胞能及时分化出新的细胞替代衰老的细胞，保证了体内细胞的稳态更新，维持各系统的功能稳定，使人体处于成熟阶段。

6.心理、运动与环境

加强运动有利于人体健康，有学者证实跑步能够延长运动失调模型小鼠的寿命并改善其大脑损伤情况。良好的心理调节有助于提高机体的免疫能力，预防衰老的发生与发展。持续的光照环境可加速衰老，而恢复规律的明暗循环有助于恢复健康的生理状态。因此，改善生活方式、适当运动、改善环境有利于延缓衰老。

全科医生在衰老机制与延缓衰老策略中的关注点